TRATAMIENTO ACTUAL

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Tratamiento estándar actual La terapia combinada de IFN pegilado (Peg-IFN) y ribavirina (RBV) fue introducida en 2001 e induce una RVS en aproximadamente el 45% de los pacientes con genotipo 1 y más elevada, alrededor del 80%, en los infectados con los genotipos 2 y 3. En la actualidad, se dispone de dos tipos de interferones pegilados, uno basado en IFN alfa-2a (Peg-IFN alfa-2a) unido a una cadena ramificada de 40 kD y otro basado en IFN alfa-2b (Peg-IFN alfa-2b) unido a una cadena de lineal PEG de 12 kD. En ambos casos, su prolongada semivida permite administrarlos en una única dosis semanal por vía subcutánea.

Las dos formas de Peg-IFN difieren significantemente en términos de farmacocinética y farmacodinamia pero todavía está siendo muy debatido si presentan diferentes tasas de eficacia porque los estudios de comparación son escasos. En estudios recientes que estudian la eficacia y la tolerabilidad de ambas terapias combinadas (PEG-IFN-alfa-2a con RBV y Peg-IFN-alfa-2b con RBV) muestran una ausencia de diferencias significativas en la RVS y en la respuesta bioquímica concluyendo que ambas terapias presentan una eficacia y tolerabilidad similar como tratamiento inicial para la hepatitis C crónica.

5.1. Duración del tratamiento combinado La duración óptima del tratamiento varía en función del genotipo viral. Los pacientes que presentan genotipo 1 o 4 son tratados durante 48 semanas y los pacientes con genotipo 2 y 3 durante 24 semanas.

• En la hepatitis crónica por VHC de genotipo 2 ó 3, el tratamiento combinado de PEG-IFN? más RBV se debe mantener 24 semanas sin necesidad de determinar la RVP en la semana 12, ya que el 99% la tienen y no se va a derivar acción alguna de su determinación. A los 6 meses de haber finalizado el tratamiento se determinará el ARN-VHC para conocer si existe o no RVS.

• En la hepatitis crónica por VHC de genotipo 1, se debe determinar la RVP en la semana 12: si el ARN-VHC ha disminuido menos de 2 logaritmos se debe suspender el tratamiento (VPN 98-100%); si el ARN-VHC es negativo o ha disminuido al menos de 2 logaritmos, es decir hay RVP, se debe continuar el tratamiento. En la semana 24 de tratamiento se debe determinar de nuevo el ARN-VHC: si es positivo se debe suspender el tratamiento (VPN 100%); si es negativo se continúa hasta completar las 48 semanas. Entonces también se determina el ARN-VHC para conocer si hay Respuesta Final del Tratamiento (RFT) o no respuesta (NR). Y 6 meses después de terminar el tratamiento se vuelve a determinar el ARN-VHC para conocer si definitivamente existe RVS o recidiva.

5.2. Dosis del tratamiento combinado estándar. La dosis estándar para los pacientes que reciben PEG-IFN-alfa-2a es de 180 ?g / semana independientemente del peso corporal del paciente y para los tratados con PEG-IFN-alfa-2b es de 1,5 ?g / kg / semana.

La dosis recomendada de RBV es de 800 mg / día para pacientes con genotipo no 1 y de 1000-1200 mg / día (1000 mg / día si el peso es =< 75 kg y 1200 mg / día si el peso es > 75 kg) para pacientes con genotipo 1 para obtener tasas más altas de respuesta.

5.3. Seguimiento de la carga viral durante el tratamiento El seguimiento de la cinética viral durante las primeras fases del tratamiento es crucial para la toma de decisiones en cuanto a la eficacia del tratamiento y la optimización de su duración. En aquellos pacientes en los que la carga viral no sea indetectable ni se haya reducido 2 logaritmos en base 10 a la semana 12 de iniciar el tratamiento, éste puede ser interrumpido. No obstante, la decisión de continuar puede individualizarse en función de la gravedad de la enfermedad hepática, de la tolerancia y de la presencia de algún grado de respuesta. También es interesante la determinación de la carga viral a las 4 semanas del inicio del tratamiento. Los pacientes que presentan una respuesta virológica rápida (RVR, carga viral indetectable en la semana 4) tienen una elevada probabilidad de alcanzar una RVS (carga viral indetectable 6 meses después de finalizado el tratamiento).

Los pacientes con genotipo viral 1 y 4 que finalizan las 48 semanas de tratamiento con ARN del VHC indetectable en suero deben volver a ser analizados 24 semanas más tarde para establecer si se ha logrado la RVS. Los pacientes con genotipo 2 y 3 que finalizan las 24 semanas de tratamiento con ARN del VHC indetectable en suero deben volver a ser analizados 24 semanas más tarde.

5.4. Efectos indeseables Ambos IFNs pegilados son seguros y muestran un perfil de efectos indeseables parecido al de los IFNs no pegilados. El síndrome seudogripal es el más frecuente de ellos, y desaparece habitualmente en 36-48 horas. La neutropenia y la trombocitopenia muestran, por el contrario, una incidencia similar, aunque el efecto suele ser menos intenso a partir del tercer mes de tratamiento. La neutropenia aparece en un 20% de los tratados. La trombocitopenia es menos frecuente, generalmente no se asocia a cuadros hemorrágicos y obliga a menos modificaciones y abandonos. La disminución de la dosis de IFN se recomienda cuando las plaquetas descienden por debajo de 50000/ml y la suspensión del tratamiento cuando alcanzan los 30000/ml. El desarrollo de síntomas depresivos es otro de los efectos adversos más frecuentes, ya que aparece entre el 20 y el 45% de los tratados. Estos cuadros depresivos son menos frecuentes que con los IFNs convencionales pero su detección precoz y el inicio de tratamiento antidepresivo es importante para mejorar la calidad de vida del paciente, su adherencia terapéutica y en último término, la tasa de RVS. Entre otros efectos secundarios frecuentes se encuentran astenia, anorexia, irritabilidad, pérdida de peso, alopecia y eritema local en el caso del IFN.

El principal efecto adverso de la RBV es la anemia hemolítica. La hemoglobina desciende una media de 2.5 g/dl y se detecta un aumento del recuento de reticulocitos durante los dos primeros meses de terapia. Posteriormente, los niveles de hemoglobina permanecen estables y vuelven a los valores normales tras uno o dos meses después de retirar el tratamiento. Entre otros efectos secundarios se encuentran prurito y exantemas.

5.5. Tratamiento en situaciones especiales Los pacientes que no responden o recidivan tras recibir un tratamiento con IFN convencional en monoterapia son candidatos a recibir tratamiento con Peg-IFN y RBV por la baja tasa de respuesta que se obtenía con la primera pauta de tratamiento y la aceptable tasa de eficacia que el Peg-IFN asociado a RBV ha mostrado en diversos estudios en estos pacientes.

En pacientes coinfectados con el VHC y el VIH, el tratamiento con Peg-IFN y RBV es también el estándar actual. Las tasas de RVS son inferiores a las observadas en sujetos monoinfectados y es mayor el número de interrupciones del tratamiento debido a la aparición de efectos adversos. Los pacientes con genotipo 2 o 3 tienen, como en los monoinfectados, mejor tasa de RVS.

6.- Nuevas terapias antivirales frente al VHC Se ha discutido la posibilidad de que el futuro del tratamiento del VHC consistiese en la combinación de múltiples fármacos antivirales. Han aparecido inhibidores de enzimas virales, como la proteasa o la polimerasa que son activos por vía oral y se toleran bien. Poseen una elevada potencia inhibidora de la replicación viral así como un efecto activador de la inmunidad endógena. Los inhibidores de la replicación viral pueden disminuir la viremia de forma intensa, pero para conseguir la erradicación parecer ser necesaria la existencia de un componente inmunológico (combinación con Peg-IFN). Se ha demostrado que el componente NS3/NS4A del VHC bloquea la respuesta inmune celular frente al VHC. La inhibición de la proteasa evitaría la formación de NS3/NS4A y potenciaría la formación de IFN endógeno. Un inhibidor de proteasa es telaprevir. En los ensayos clínicos que están en marcha se ha observado una alta eficacia tanto en el tratamiento inicial de la hepatitis C como en pacientes no respondedores. En la administración de telaprevir junto con Peg-IFN y RBV se han obtenido mayores RVS que con el tratamiento estándar.

El IFN tipo III (lambda) o IL-28/IL-29 presenta una actividad biológica similar al IFN tipo I. Se han realizado estudios con la forma pegilada de IL-29 en animales y se ha observado un efecto antiviral sobre el VHC sin producir toxicidad hematológica lo que sugiere que este tipo de IFN puede ser una estrategia útil en el tratamiento de la hepatitis C.

La resistencia a la insulina es un factor que se asocia a una peor respuesta al tratamiento antiviral. En algunos estudios, se ha observado una disminución de la RVS con el incremento del índice HOMA, que es un indicador del grado de resistencia insulínica. Por ello, mejorar la sensibilidad a la insulina podría ser un complemento útil para mejorar la tasa de respuesta al tratamiento antiviral en monoinfectados por VHC y en coinfectados con VIH.