tipos de interferones y mecanismos de los mismos

[dario]

2. Tipos de interferón. 2.2. Interferón no pegilados. Los IFNs son proteínas o glicoproteínas que producen distintos tipos celulares como respuesta a estímulos diversos entre los que destacan las infecciones víricas.

4 tipos de IFNs alfa han sido evaluados en grandes ensayos clínicos en pacientes con hepatitis cónica C (HCC). En la actualidad y en nuestro medio, sólo están disponibles como medicamentos los IFNs alfa obtenidos por tecnología de ADN recombinante:

1. IFN alfa-2b (Intron A, Schering). Se aprobópara el tratamiento de pacientes con infección por VHC a dosis de 3 MU subcutáneas 3 veces en semana durante 12 meses, aunque debiendo ampliarse la duración a 18 meses en determinados pacientes.

2. IFN alfa-2a (Roferon, Roche). Se diferencia del IFN alfa-2b por un único aminoácido. Sin embargo, son posibles otras diferencias como resultado del proceso de elaboración, dado que una elevada proporción de pacientes tratados desarrollan anticuerpos neutralizantes frente al IFN alfa-2a, pero no al alfa-2b. Su uso está aprobado para el tratamiento de pacientes con HCC a dosis de 3 a 6 MU subcutáneas 3 veces en semana durante 6 meses, seguidas de 3 MU 3 veces en semana durante otros 6 meses.

3. IFN alfacon-1 o consensus IFN (Infergen, Amgen) es un IFN recombinante no natural, el cual fue desarrollado examinando subtipos de IFN alfa y asignando el aminoácido más frecuentemente observado en cada posición hasta formar una molécula consenso. Fue aprobado su uso a dosis de 9 microgr subcutáneos tres veces por semana durante 6 meses. La terapia de rescate es 15 microgr tres veces por semana durante 6 meses.

4. IFN alfa-n1 (Wellferon, Glaxo-Wellcome) es una mezcla de 9 subtipos de IFN procedente de líneas celulares linfoblásticas B humanas. Su uso está aprobado para el tratamiento de la infección por el VHC a dosis de 5 MU subcutáneas o intramusculares 3 veces por semana durante 48 semanas.

2.2. Interferones pegilados La pegilación de una proteína consiste en su unión a una molécula de polietilenglicol (PEG) con el fin de disminuir su aclaración y así prolongar su tiempo de vida media an el organismo. Los dos IFNs pegilados actualmente disponibles difieren de forma considerable en su estructura:

- IFN pegilado alfa-2a está unido a una molécula de PEG ramificada de 40 kDa de peso molecular mientras

- IFN pegilado alfa-2b está unido a una cadena lineal de 12 kDa.

Esta diferente estructural justifica las diferencias farmacocinéticas que existen entre ellos. El IFN pegilado alfa-2a tiene una vida media más larga y un menor volumen de distribución corporal en comparación con el IFN pegilado alfa-2b. Esta última forma es metabolizada principalmente por vía renal, mientras que la primera lo hace por vía hepática.

3. Eficacia del interferón Muchos estudios han documentado la eficacia del IFN para el tratamiento de la HCC. Con el desarrollo de las formas de IFN pegilado se ha conseguido prolongar la vida media plasmática del fármaco hasta varios días, permitiendo la administración del fármaco una vez por semana y obteniendo una mejoría considerable en tanto en la farmacocinética como en la farmacodinámica, con una mayor y más eficaz supresión de la actividad antiviral en comparación con la administración del IFN estándar tres veces por semana.

4.- Mecanismo de acción 4.1. Mecanismos de acción del interferón Los IFNs están relacionados con las citocinas e inducen acciones antivirales e inmunomoduladoras en las células dianas.

[table] [tr] [td]IFNs tipo I[/td] [td]IFNs tipo II[/td] [td]IFNs tipo III[/td] [/tr] [tr] [td]IFN-alfa: alfa-1, alfa-2, alfa-4, alfa-5, alfa-6,[/td] [td]IFN-gamma[/td] [td]IFN-delta/IL-29[/td] [/tr] [tr] [td]alfa-7, alfa-8, alfa-10, alfa-13, alfa-14,[/td] [td]

[/td] [td]IFN- delta /IL-28A[/td] [/tr] [tr] [td]alfa-16, alfa-17, alfa-21[/td] [td]

[/td] [td]IFN- delta /IL-28B[/td] [/tr] [tr] [td]IFN- beta[/td] [td]

[/td] [td]

[/td] [/tr] [tr] [td]IFN- otros tipos[/td] [td]

[/td] [td]

[/td] [/tr] [/table] El IFN alfa se puede unir a dos receptores en la superficie celular, el receptor 1 (IFNAR1) y el receptor 2 (IFNRA2c). La unión con estos receptores conduce a la activación de la señal Jak-STAT, a través de la acción de Jak 1 y la proteinkinasa Tyk 2, que conduce a la activación de las proteínas de transcripción (STAT): STAT 1 y

STAT. Se piensa que la STAT 3 y STAT 5 también responden a este tipo de señales.

En el núcleo de la célula, la STAT 1 y 2 se unen a p48/IRF-9 y forman el gen factor 3 estimulado por el IFN (ISGF3). La unión de ISGF3 con los elementos de respuesta del IFN-estimulado (ISRE), se conoce como los genes que son estimulados por el IFN (ISGs).

Los productos ISGs representan la acción terapéutica primaria del IFN contra el VHC. La razón de la limitada eficacia del IFN no está clara, aunque probablemente dependa de factores virales y del huésped, que en definitiva afectan la expresión y la función de ISGs inducido durante el tratamiento con IFN.

La unión del IFN con su receptor induce, a través de estos mecanismos, la producción de proteínas antivirales, las más importantes son:

- 2â??, 5â?? oligoadenilato sintetasa,

- MxA.

- Rnasa L â?? inactiva a menos que interaccione con 2â??-5â?? oligo adenilato

- 3â??-5â?? ss RNasa.

- ds RNA dependiente 2â??-5â?? oligo adenilato

- Proteinkinasa dependiente de ARN de cadena doble (PKR).

n Está a baja concentración en todas las células y se incrementa por IFN.

n Inactiva salvo cuando interacciona con ds RNA.

n En su forma activa forma dímeros.

La PKR tiene muchas funciones celulares, como las proapoptóticas, el control del crecimiento celular, la actividad en la diferenciación celular y, por supuesto, la inhibición de la síntesis de proteínas en respuesta a la infección viral por inactivación del factor de iniciación de la traducción (eIF2 alfa).

También, el VHC tiene mecanismos que interfieren en la respuesta inmune innata mediada por IFN-alfa.

El IFN alfa estimula la inmunidad innata (células NK) y adquirida (CD4+ CD8+ células T) frente al VHC, mediante la inducción de genes que participan en la presentación de antígenos y en la activación de las células T y B.

4.2. Mecanismos de acción de la ribavirina La RBV es un nucleósido análogo de la guanosina, usada principalmente en el pasado para el tratamiento de la infección respiratoria severa por el virus respiratorio sincitial en niños.

En 1995 se publicóun estudio aleatorizado en 58 pacientes con HCC, comparando la RBV a una dosis de 1.200 mg/día durante 48 semanas con placebo. La reducción de ALT fue del 54 % en el grupo de RBV, mientras que en los controles era del 5 %. En cambio, no modificaba la carga viral del VHC ni durante el tratamiento ni después del mismo. Esto significa que la RBV no tiene un efecto antiviral propio frente al VHC y no es eficaz en monoterapia.

Se podría pensar que la RBV es un adyuvante del IFN alfa, ya que aparentemente no disminuye la carga viral. La realidad es que la RBV tiene un efecto sinérgico, y actúa cooperando y potenciando al IFN alfa. Aunque su mecanismo de acción no se conoce con exactitud, recientemente se ha demostrado que tiene una leve acción sobre la replicación viral y que es un mutágeno del VHC.

La RBV entra en la célula hepática como un profármaco y es convertida en monofosfato, difosfato y trifosfato de ribavirina, a través de una acción secuencial de 3 kinasas celulares. Hasta este momento se han propuesto los siguientes mecanismos de acción:

1) Favorece la inmunidad del huésped frente al VHC potenciando una respuesta Th1 con aumento de citocinas como IFN-gamma y TNF-alfa e IL-2, que aumenta la lisis de los hepatocitos infectados y reduce la producción de viriones. Se piensa que el IFN y la RBV favorecen la respuesta inmunológica a través de los NK y linfocitos T, consiguiendo la muerte de las células infectadas por el VHC.

2) Inhibición de IMPDH (inosina monofosfato deshidrogenasa), una enzima que transitoriamente depleciona el pool intracelular de trifosfato de guanosina, que es esencial para la transcripción viral y la replicación de los virus ARN. No obstante, otros inhibidores específicos de IMPDH como el merimepodib (VX-497) no han demostrado de una manera clara un efecto antiviral frente al VHC.

3) Tampoco parece que la RBV sea un potente inhibidor de la ARN polimerasa, ya que sólo produce una leve disminución de la carga viral (<0,5 log10), y no aumenta la pendiente de la primera fase de reducción del ARN-VHC.

4) Por último, la RBV actuaría como un mutágeno del VHC al incorporarse dentro de los nuevos genomas sintetizados, dando lugar a mutaciones inducidas por la RBV en el genoma viral y originando un â??error catastróficoâ?? de la replicación (mutaciones suicidas). El resultado final es que los viriones infecciosos van desapareciendo, y se evita que el virus ataque a los hepatocitos sanos.

Se ha comprobado, que la administración de RBV en monoterapia produce una precoz y leve reducción de la carga viral. Este efecto es transitorio y desaparece al cuarto día. Al añadir el IFN alfa la reducción diaria de la carga viral en la primera fase fue de 2 log10/día, y en la segunda fase de 0,15 log10/día.

El efecto de la RBV depende de la capacidad del IFN alfa al bloquear la producción de viriones.

- Cuando la efectividad del IFN es máxima, como en la hepatitis C aguda, el tratamiento con IFN alfa en monoterapia es suficiente.

- Si la efectividad del IFN alfa es adecuada, como en el genotipo no-1, la RBV probablemente tiene un efecto algo menor, ya que la producción de viriones está bloqueada por el IFN alfa. En estos casos una dosis más baja de RBV (800 mg/día) puede ser eficaz. En cualquier caso la RBV es necesaria, ya que la RVS fue en el genotipo no-1 del 29 % en los tratados con IFN alfa y del 66 % con IFN alfa y RBV, ambos durante 48 semanas.

- En pacientes difíciles de tratar, como en el genotipo 1, la efectividad del IFN alfa es menor, y es cuando las dosis máximas de RBV (1.000-1.400 mg/día) son más necesarias para aumentar la RVS.

La contribución de la RBV en el tratamiento del VHC es que consigue una mayor tasa de RVS al disminuir la proporción de recidivas.