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Artículo interesante sobre Polímeros de ácido nucleico (NAP): apuntando a partículas subvirales para lograr la cura funcional del VHB


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Si tiene VHB crónico, ¿debería preocuparse por el HBsAg?

¡SÍ! El antígeno de superficie de la hepatitis B o HBsAg es, con mucho, la proteína viral más abundante que circula en la sangre (a niveles miles de veces mayores que otras proteínas virales). HBsAg tiene la capacidad de suprimir varios aspectos de la capacidad de su sistema inmunológico para controlar su infección hepática. El control inmunológico de la infección por VHB es un resultado muy positivo que ocurre en la mayoría de las personas que se infectan con el VHB. En su caso, este HBsAg circulante ahora ha dificultado que su cuerpo controle la infección en su hígado sin medicamentos (lea más sobre esto aquí 5).

 

 

Nunca he oído hablar de partículas subvirales, ¿por qué son tan importantes?

Casi todo (más del 99,99%) del HBsAg en la sangre se encuentra en partículas subvirales. Estas partículas se producen dentro de las células hepáticas infectadas mediante un mecanismo independiente del proceso que produce el virus infeccioso. Las grandes cantidades de estas partículas subvirales y el HBsAg que transportan son la razón principal por la cual su infección por VHB es crónica. Este mecanismo evolucionado de producir partículas "señuelo" para confundir la respuesta inmune también se encuentra en muchas otras infecciones virales, pero no en la medida en que se encuentra en la infección por VHB (lea más sobre esto aquí 5).

Las partículas subvirales deben eliminarse de su sangre para lograr la pérdida de HBsAg y permitir que la respuesta inmunitaria de su cuerpo se recupere o responda productivamente a la inmunoterapia. Desafortunadamente, ninguno de los tratamientos actualmente aprobados para la infección por VHB (NUC como entecavir o tenofovir disoproxil fumarate o inmunoterapia como el interferón pegilado [pegIFN]) interfiere con la producción de partículas subvirales y, como tal, tiene poco impacto en la capacidad de su sistema inmunológico. para controlar la infección. Aunque estos medicamentos funcionan bien para controlar su enfermedad hepática, si se eliminan, su infección viral regresará porque la supresión inmunológica mediada por HBsAg permanece.

 

 

¿Existen diferentes fuentes de partículas subvirales en el hígado?

La infección por VHB establece dos fuentes estables de producción de HBsAg. En algunas células hepáticas, la plantilla genética para la producción viral nueva se establece como un "minicromosoma" que se comporta como el ADN cromosómico normal pero está separado de los cromosomas en sus células. En estas células se producen tanto virus infecciosos como partículas subvirales, pero el sistema inmunitario puede controlar la actividad de este minicromosoma sin eliminarlas. En otras células hepáticas, la plantilla genética se inserta físicamente en uno o más cromosomas. Este "ADN del VHB integrado" solo puede producir HBsAg, por lo que estas células solo pueden producir partículas subvirales.

 

 

¿Hay algún medicamento en desarrollo que pueda atacar partículas subvirales?

Hay varias tecnologías antivirales en desarrollo de las que quizás haya oído hablar, incluidos los moduladores de ensamblaje de la cápside (CAM), el ARN de interferencia (ARNi), los oligonucleótidos antisentido (ASO) y los polímeros de ácido nucleico (NAP). De estos, solo se ha demostrado que los NAP dan como resultado la eliminación eficiente de partículas subvirales en estudios clínicos de personas con infección crónica por VHB (lea más sobre esto aquí 2y aquí 4). Los NAP son la única clase de fármaco que ha podido lograr la pérdida de HBsAg durante el tratamiento en la mayoría de los pacientes.

 

 

¿Cómo funcionan los polímeros de ácido nucleico?

Los científicos de Replicor han descubierto una proteína en los hepatocitos que se utiliza en la infección por VHB para producir partículas subvirales. Esta proteína es el objetivo específico de las NAP, lo que detiene la formación de partículas subvirales y su liberación en la sangre. En presencia de NAP, el cuerpo elimina rápidamente las partículas subvirales de la sangre, lo que conduce a su eliminación (lea más sobre esto aquí, aquí 1y aquí ).

¿Qué pasa con mi sistema inmunológico y "cura funcional"?

Cura funcional es el término que usan los científicos y los médicos para describir el control inmunitario completamente restaurado de su infección crónica por VHB. Este resultado es muy similar al control espontáneo de la infección que normalmente ocurre en la mayoría de las personas después de la infección por VHB. Este es el objetivo de todos los medicamentos actuales en desarrollo para la infección crónica por VHB: significa que alguien que está infectado ya no tiene que tomar medicamentos: su propio sistema inmunitario controla eficazmente la infección y permite que el hígado se cure y funcione normalmente.

Para algunas personas, simplemente eliminar el HBsAg puede ser suficiente para permitir que su sistema inmunológico restablezca el control de su infección hepática. Sin embargo, cuanto más tiempo persista su infección crónica por VHB (incluso mientras recibe tratamiento), más probable es que su sistema inmunitario se dañe o se "adormezca". Como resultado, la mayoría de las personas requerirán algún tipo de inmunoterapia (mientras no haya HBsAg) para restaurar la función inmunológica.

¿Cómo se utilizan los NAP para lograr la curación funcional del VHB?

En pacientes con infección crónica por VHB, la terapia combinada con agentes antivirales aprobados como tenofovir disoproxil fumarato (TDF) e inmunoterapia: interferón alfa 2a pegilado (pegIFN) tiene una actividad muy pobre en la cepa más difícil de VHB (genotipo D) con 0% de pacientes que lograron la curación funcional después de 48 semanas de terapia. Cuando se utilizan NAP para eliminar el HBsAg, la tasa de curación funcional en pacientes con genotipo D aumenta al 39 %, con un 39 % adicional de pacientes con curación parcial. Esto significa que el 78% de los pacientes después de recibir 48 semanas de terapia combinada con TDF + pegIFN + NAP ya no necesitan recibir tratamiento para controlar su infección. Esto representa un gran avance en el tratamiento del VHB crónico (lea más sobre esto aquí 4).

¿Qué pasa con la coinfección de VHB con VHD?

Los NAP también tienen un impacto directo en la replicación del virus HDV a través de su interacción con el antígeno de la hepatitis delta, la única proteína viral del HDV, responsable de la replicación y ensamblaje del HDV. En un ensayo clínico preliminar, la terapia combinada con NAP y pegIFN pudo eliminar la viremia de HDV en todos los pacientes durante la terapia y el 74 % de los pacientes experimentó una "cura funcional" de su infección por HDV. Esto significa que, en ausencia de cualquier terapia durante al menos 3,5 años, no se detectó viremia por VHD, la función hepática era normal y la inflamación y cicatrización (fibrosis) del hígado estaban retrocediendo. Todos estos pacientes también establecieron un control inmunológico de su infección por VHB (curación parcial o cura funcional). Lea más sobre esto aquí , aquí y aquí .

¿Qué viene después para los NAP?

El próximo ensayo de Replicor utilizará una terapia combinada con TDF, inmunoterapia y REP 2139-Mg administrado por vía subcutánea (nuestro fármaco NAP más avanzado) en pacientes con coinfección por VHB/VHD para confirmar la actividad y seguridad de este tratamiento en pacientes con fibrosis y leve cirrosis. Compararemos dos inmunoterapias diferentes (pegIFN en dosis bajas y timosina alfa 1) para ver cuál funciona mejor. Los resultados que observamos con esta terapia combinada en pacientes coinfectados por VHB/VHD serán aplicables a la infección crónica por VHB en otros pacientes sin coinfección o con coinfección por otro virus.

¿Qué trabajo debe completarse antes de que los NAP estén disponibles?

REP 2139-Mg se encuentra actualmente en ensayos de fase IIa. Se requerirán ensayos más grandes de fase IIB y fase III antes de que se pueda buscar la aprobación regulatoria. Este proceso puede tomar entre 3 y 4 años.

¿Cómo será el tratamiento NAP cuando esté disponible?

La terapia durará 48 semanas. Tomará una pastilla una vez al día (TDF) y dos inyecciones fáciles de autoadministrarse una vez por semana (inmunoterapia y REP 2139-Mg).

¿Quién se beneficiará de la terapia NAP?

La terapia basada en NAP promete una alta tasa de curación funcional del VHB para las siguientes personas:

  • Cualquier persona con VHB crónico, independientemente de la etapa de infección, el origen étnico o la cepa del VHB
  • Cualquier persona independientemente de la extensión de la enfermedad hepática.
  • Cualquier persona independientemente de la coinfección (VHD, VIH o VHC).
  • Una alta tasa de curación funcional de HDV para aquellos con coinfección por HDV.
 
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Gracias Jesús , excelente articulo . La tecnica tiene para un tiempo , sin embargo , todo aporta .

Tengo la esperanza de k cada vez la solucion esta mas cerca :tw_innocent:

 

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